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Le n°8 des Super-loges sort fin juin 2024. Ce tome est essentiellement réservé à la main mise des super-loges (restées secrètements pendant 150 ans) sur l’Iran des Ayatollah dans la perspective d’un conflit mondial. Il y est aussi démontré que Darwin était un franc-maçon des super-loges, et que Trump est entouré et dirigé par les super-loges Illuminati par l’intermédaire de Flynn et Bolton. Vous pouvez déjà réserver cet ouvrage ou commander les 7 premiers (renseignements : laurentglauzy1@gmail.com).

Nous avons déjà abordé lors d’articles et de vidéo, le rôle essentiel du glutathion contre les maladies dégénératives. Dans l’article ci-dessous, nous nous intéressions à ses bienfaits contre le graphène qui serait bien présent dans l’eau de pluie. A présent, nous vous proposons une traduction particielle de l’article “Glutathione and glutamate in schizophrenia: a 7T MRS study” de la parution MOLECULAR PSYCHIATRY (Cf. https://www.nature.com/articles/s41380-018-0104-7)

GLUATATHION DE QUALITE : laurentglauzy1@gmail.com

SOS Glutathion : du graphène dans l’eau de pluie.

Dans la schizophrénie, des concentrations anormales de métabolites neuronaux peuvent résulter de lésions corticales consécutives à des processus neuroinflammatoires impliqués dans des épisodes aigus. L’inflammation est associée à une augmentation du glutamate, alors que l’antioxydant glutathion peut protéger contre le stress oxydatif induit par l’inflammation. Nous avons émis l’hypothèse que les patients atteints de schizophrénie stable présenteraient une réduction du glutathion, du glutamate et/ou de la glutamine dans le cortex cérébral, compatible avec une réponse post-inflammatoire, et que cette réduction serait plus marquée chez les patients atteints de “schizophrénie résiduelle”, chez qui un stade précoce avec des symptômes psychotiques positifs a évolué vers un stade tardif caractérisé par des symptômes négatifs et des déficiences à long terme. Nous avons recruté 28 patients atteints de schizophrénie stable et 45 participants en bonne santé, appariés pour l’âge, le sexe et le statut socio-économique des parents.

Nous avons mesuré les concentrations de glutathion, de glutamate et de glutamine dans le cortex cingulaire antérieur (CCA), l’insula gauche et le cortex visuel à l’aide de la spectroscopie par résonance magnétique du proton (SRM) à 7T. Le glutathion et le glutamate étaient significativement corrélés dans les trois voxels. Les concentrations de glutamine dans les trois voxels étaient significativement corrélées entre elles. L’analyse en composantes principales (ACP) a produit trois composantes claires : une composante glutathion-glutamate de l’ACC, une composante glutathion-glutamate de l’insula-visuel et une composante glutamine. Les patients atteints de schizophrénie stable avaient des scores significativement plus faibles pour la composante glutathion-glutamate de l’ACC, un effet presque entièrement exploité par le sous-groupe de patients atteints de schizophrénie résiduelle. Les trois valeurs de concentration des métabolites dans l’ACC étaient significativement réduites dans ce groupe.

Ces résultats sont cohérents avec l’hypothèse selon laquelle l’excitotoxicité pendant la phase aiguë de la maladie entraîne une réduction du glutathion et du glutamate dans la phase résiduelle de la maladie.

La schizophrénie est une maladie grave, épisodique et persistante, avec une évolution caractéristique dans laquelle les épisodes aigus, caractérisés par des symptômes psychotiques positifs tels que le délire et les hallucinations, sont suivis d’une phase chronique dans laquelle les symptômes négatifs et les déficiences cognitives et sociales invalidantes tendent à être proéminents. Il existe des preuves de l’existence de trois processus physiopathologiques potentiellement liés et compatibles avec l’évolution temporelle caractéristique de la maladie.

Premièrement, des niveaux anormalement élevés de dopamine striatale présynaptique sont observés chez certains patients au moins et sont associés à des symptômes positifs. Le traitement par antagonistes de la dopamine tend à atténuer ces symptômes positifs. Deuxièmement, le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau, le glutamate, est impliqué. Une proposition est que l’hypofonctionnement des récepteurs NMDA (NMDAR) situés sur les inter-neurones inhibiteurs GABA entraîne une réduction de l’activité de ces inter-neurones, ce qui se traduit par une augmentation de la neurotransmission glutamatergique pyramidale et par les divers symptômes apparaissant dans la psychose aiguë. Toutefois, une suractivité glutamatergique soutenue peut entraîner des dommages excitotoxiques qui se traduisent par des symptômes négatifs résiduels, des dysfonctionnements cognitifs et des handicaps professionnels et sociaux. Des anomalies glutamatergiques dans la schizophrénie ont été constatées dans des études de tissus cérébraux, des études d’association génétique et des études portant sur le rôle des agonistes glutamatergiques dans la lutte contre l’hypofonctionnement des NMDAR et l’atténuation des symptômes.

Troisièmement, et potentiellement étroitement liée à l’hypothèse glutamatergique, la théorie du stress oxydatif. Le stress oxydatif peut résulter soit d’une production excessive d’espèces réactives de l’oxygène, ce qui est prévisible en cas de suractivité glutamatergique, soit d’une réduction des défenses oxydatives, et peut endommager les structures cellulaires. Les cellules cérébrales sont particulièrement sensibles, en raison de leurs faibles défenses antioxydantes et de leur activité métabolique oxydative élevée. Le glutathion, principal antioxydant intracellulaire du cerveau, a donc un rôle vital à jouer dans le maintien de la santé des cellules cérébrales. Les preuves du rôle du stress oxydatif dans la schizophrénie comprennent des études faisant état de niveaux sanguins de glutathion réduits, de concentrations de glutathion post-mortem réduites et de preuves génétiques impliquant des polymorphismes liés à la schizophrénie dans les gènes impliqués dans la synthèse du glutathion.

Des études animales indiquent une relation étroite entre le glutamate et le glutathion. Persson et al. ont montré que la synthèse du glutathion était directement liée à l’absorption de glutamate par les microglies et à la libération de métabolites du glutamate. Barger et al. ont montré que l’épuisement des niveaux de glutathion dû au stress oxydatif est lié à la libération de glutamate par les microglies. Dans une revue du rôle du glutathion dans la protection contre la mort neuronale, Bains et al. présentent des preuves que la transmission glutamatergique active des voies biochimiques qui génèrent des radicaux libres et/ou diminuent la défense contre les dommages causés par les radicaux libres. Inversement, les radicaux libres peuvent augmenter la concentration de glutamate dans la fente synaptique en libérant du glutamate ou en bloquant sa recapture. En particulier, le stress oxydatif réduit l’absorption du glutamate dans les astrocytes, une étape clé dans le recyclage du glutamate. Cela crée potentiellement un cercle vicieux conduisant à des dommages causés par les radicaux libres, à moins que la transmission glutamatergique ne soit associée à une augmentation du glutathion.

D’autres données impliquent les récepteurs NMDA dans l’interaction entre le glutathion et le glutamate. Dans un article de synthèse récent, Hardingham et Do ont présenté des éléments indiquant que l’hypofonctionnement des récepteurs NMDAR et le stress oxydatif peuvent être réciproquement liés. Par exemple, le glutathion renforce les réponses des NMDAR, tandis que son épuisement entraîne un hypofonctionnement des NMDAR. En outre, l’hypofonctionnement des NMDAR peut également entraîner des dommages oxydatifs. Baxter et al. ont démontré que l’activité synaptique, médiée par les récepteurs NMDA, stimule la synthèse et l’utilisation du glutathion, ajustant ainsi la capacité antioxydante pour répondre aux besoins élevés des neurones actifs. Ces études indiquent que dans un état d’équilibre, il est probable qu’il existe un lien étroit entre le glutamate et le glutathion.

La spectroscopie par résonance magnétique (SRM) permet de mesurer les concentrations biochimiques de glutathion, de glutamate et d’autres métabolites de manière non invasive in vivo. Une étude par SRM a révélé une réduction du glutathion dans le cortex préfrontal médian (CPM) chez les patients schizophrènes par rapport aux témoins sains. Une autre étude récente a fait état d’une réduction du glutathion uniquement chez les patients schizophrènes porteurs d’une variante de risque du gène codant pour l’enzyme limitant la vitesse de synthèse du glutathion. Quatre autres études n’ont pas signalé de différences statistiquement significatives dans les niveaux de glutathion dans le cortex frontal médian postérieur, le mPFC ou le cortex cingulaire antérieur (CCA). Cependant, deux de ces quatre études ont révélé une tendance à la réduction du glutathion dans la schizophrénie et, dans l’une d’entre elles, des niveaux plus faibles de glutathion ont été associés à des symptômes négatifs. Dans l’ensemble, ces études portant principalement sur des cas bien établis de schizophrénie indiquent une tendance à la réduction du glutathion. En revanche, une étude portant sur des cas de premier épisode a fait état d’un taux élevé de glutathion dans les lobes temporaux médians, ce qui soulève la possibilité que les anomalies du glutathion varient en fonction de la phase de la maladie. Toutefois, il convient de noter que cette étude a utilisé un seuil souple pour l’inclusion des ajustements des métabolites du glutathion.

Comme le glutamate libéré pendant la neurotransmission est recyclé par la glutamine dans les cellules gliales, la glutamine pourrait indexer la neurotransmission du glutamate. Cependant, le glutamate et la glutamine participent chacun à plusieurs autres processus cellulaires distincts et peuvent donc ne pas être étroitement liés. Les études de SRM sur les concentrations de glutamate et de glutamine dans la schizophrénie ont été contradictoires, certaines études faisant état d’une augmentation, d’autres d’une diminution ou d’une absence d’anomalie. Une méta-analyse a montré que le glutamate est réduit et la glutamine augmentée dans l’ACC chez les patients atteints de schizophrénie, et que les deux diminuent de façon plus marquée avec l’âge des patients. Une méta-analyse plus récente a révélé des niveaux plus élevés de Glx (glutamate + glutamine) dans le front médian chez les sujets à haut risque.

Trois études récentes ont utilisé la SRM à ultra-haute intensité de champ (7T), car sa meilleure résolution spectrale et son rapport signal-bruit permettent de distinguer ces deux métabolites. Deux études ont porté sur l’ACC/mPFC et l’une d’entre elles a révélé une augmentation du rapport glutamine/glutamate, tandis que l’autre n’a pas mis en évidence d’anomalies significatives des niveaux de glutamate dans la schizophrénie. Une troisième étude a révélé une réduction du glutamate dans le cortex occipital chez les patients schizophrènes par rapport aux témoins sains. Ces études fournissent des preuves de niveaux élevés de glutamine dans l’ACC/mPFC, en particulier dans la phase initiale de la maladie. Dans l’ensemble, ces études indiquent que le glutamate peut être inchangé ou réduit, en particulier dans les cas les plus chroniques, en fonction de la persistance des symptômes ou d’autres facteurs associés à la maladie à long terme.

Nous avons pensé que si les diminutions du glutathion et du glutamate dans la phase stable sont une conséquence des dommages survenus dans une phase aiguë précédente, un échantillon de patients stables serait plus susceptible de montrer une réduction de ces substances neurochimiques qu’un échantillon plus hétérogène. Nous avons également prédit que toute réduction de ces substances neurochimiques serait plus marquée dans les cas de schizophrénie résiduelle. La CIM-10 définit la schizophrénie résiduelle comme un stade chronique de la maladie, dans lequel il y a eu une progression d’un stade précoce avec des symptômes psychotiques positifs à un stade ultérieur caractérisé par des symptômes négatifs et des déficiences à long terme, mais une fréquence et une sévérité réduites des symptômes positifs. Bien que le DSM-IV [44] ne définisse pas explicitement la schizophrénie résiduelle, il décrit comme typique une évolution de la maladie dans laquelle les symptômes positifs diminuent tandis que les symptômes négatifs persistent. Si la schizophrénie résiduelle reflète des lésions neuronales dues au stress oxydatif, les niveaux réduits de glutamate et de glutathion devraient être plus marqués chez les patients atteints de schizophrénie résiduelle.

Le cortex insulaire et l’ACC forment le réseau de saillance, dont on suppose qu’il joue un rôle important dans la schizophrénie.En outre, des données indiquent des changements structurels progressifs dans l’insula au début de la maladie.Nous avons donc placé un voxel dans l’insula gauche.Bien que l’accent ait été mis en grande partie sur le cortex frontal, il est possible que les anomalies de la neurotransmission glutamatergique soient répandues et incluent le cortex visuel. Nous avons donc choisi le cortex visuel comme troisième région d’intérêt.

Des études animales ayant démontré un lien étroit entre le glutathion et l’absorption du glutamate dans la microglie et les astrocytes, et la fonction des récepteurs NMDA, nous avons également prédit que les niveaux de glutathion et de glutamate dans le cerveau seraient corrélés chez tous les sujets. Bien que notre hypothèse principale concerne le glutathion et le glutamate, l’hypothèse sous-jacente est que dans l’état résiduel, l’intégrité métabolique neuronale est diminuée à la suite d’un processus toxique dans la phase aiguë de la maladie [4]. Nous pourrions donc prédire que d’autres métabolites présenteraient également des réductions corrélées à celles du glutathion et du glutamate. Nous avons donc examiné les corrélations entre le glutathion, le glutamate et d’autres métabolites reflétant les processus métaboliques cellulaires.

Les patients âgés de 18 à 55 ans, diagnostiqués schizophrènes ou schizoaffectifs, ont été adressés à l’étude par des équipes de soins de santé mentale de proximité dans les comtés de Nottinghamshire, Derbyshire et Lincolnshire, en Angleterre (pour les critères d’inclusion et d’exclusion, voir SA1 (Supplément)).

Tous les patients étaient dans une phase stable de leur maladie, définie par un changement de 10 points maximum de leur score sur l’échelle d’évaluation du fonctionnement social et professionnel (SOFAS) (définie dans le DSM-IV) entre l’évaluation 6 semaines avant et immédiatement avant la participation à l’étude. Les patients ayant des antécédents documentés de symptômes positifs importants de schizophrénie mais ne présentant actuellement aucun symptôme positif substantiel ont été considérés comme satisfaisant aux critères de la CIM-10 pour la schizophrénie résiduelle s’ils présentaient des symptômes négatifs appréciables et/ou une altération de la fonction professionnelle et/ou sociale. Les critères opérationnels sont spécifiés formellement dans la SA2.

La plupart des patients recevaient des médicaments psychotropes. La dose journalière définie (DJD) médiane a été calculée séparément pour les antipsychotiques, les stabilisateurs de l’humeur, y compris le lithium, et les antidépresseurs. Aucun patient n’avait changé de médicament six semaines avant de participer à l’étude.

Tous les participants ont été évalués le jour du scanner en ce qui concerne la main, le fonctionnement social et professionnel et le QI. Un entretien clinique mené par un membre de l’équipe formé à l’aide d’une évaluation standardisée des symptômes a été enregistré sur vidéo (SA4).

Cette étude a été approuvée par le Comité national d’éthique de la recherche. Tous les participants ont donné leur consentement éclairé et ont reçu une indemnité de désagrément.

Les scanners ont été réalisés au Sir Peter Mansfield Imaging Centre, Université de Nottingham, à l’aide d’un scanner Philips Achieva 7 Tesla (Philips Medical Systems, Best, Pays-Bas), d’une bobine de tête à émission volumique et d’une bobine de tête à réception à 32 canaux. Les données de SRM ont été recueillies à l’aide d’une séquence STEAM (STimulated Echo Acquisition Mode) à TE court (TE/TM/TR = 17/17/2000 ms) avec huit pas de cycle de phase, 4096 échantillons et une largeur de bande de 4 kHz. Deux cent quatre-vingt-huit spectres ont été recueillis en utilisant la technique MOIST (Multiply Optimized Insensitive Suppression Train) pour la suppression de l’eau. Deux spectres ont été recueillis sans suppression de l’eau afin de corriger les concentrations absolues à l’aide de la référence à l’eau. Une carte du champ B0 a été acquise et un calage parcellaire a été utilisé pour améliorer l’homogénéité du champ B0 [49]. Le premier voxel d’intérêt (VOI) (20 × 18 × 25 mm3) a été placé dans l’ACC ; un deuxième VOI (40 × 12 × 18 mm3) a été placé dans l’insula gauche ; et un troisième VOI (20 × 22 × 20 mm3) dans le cortex visuel. Voir la figure 1 pour un exemple de spectre et de positionnement des voxels. Une image anatomique T1 MPRAGE (TE/TR = 3,4/7,3 ms) a été acquise pour chaque sujet (résolution isotropique de 1 mm, matrice 256 × 256 × 180, angle de bascule 8°) pour faciliter le placement des VOI et pour le recalage.

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