La Fondation Gates finance un vaccin injectable à base d’hydrogel testé contre la grippe aviaire H5N1
L’hydrogel forme un « dépôt » sous la peau qui libère lentement les composants du vaccin pendant plusieurs semaines.
Jon Fleetwood
Des chercheurs de l’université de Stanford, financés par la Fondation Bill & Melinda Gates et bénéficiant d’une infrastructure de laboratoire soutenue par les Instituts nationaux de la santé (NIH), ont mis au point une plateforme vaccinale injectable à base d’hydrogel, conçue pour rester dans l’organisme et libérer lentement les composants du vaccin pendant plusieurs semaines, notamment des formulations testées avec des antigènes de la grippe aviaire H5N1 (« Bird Flu »).
Cette initiative s’inscrit dans le cadre des préparatifs nationaux et internationaux en vue d’une éventuelle pandémie de grippe aviaire.
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Cette technologie repose en partie sur le Pluronic F-127 (Poloxamer 407), un polymère capable de former un dépôt de gel après injection.
La littérature scientifique sur ce polymère montre que, lorsqu’il est utilisé comme vecteur dans des essais sur des animaux, il peut augmenter considérablement la létalité des toxines inflammatoires, en réduisant la dose létale (DL50) des endotoxines bactériennes chez les souris d’environ 10 à 15 fois, ce qui signifie que les animaux étaient beaucoup plus susceptibles de mourir de la toxine en présence du polymère (voir ci-dessous pour plus d’informations).
La plateforme vaccinale à base d’hydrogel est décrite dans l’étude « Enabling Global Access to Potent Subunit Vaccines with a Simple and Scalable Injectable Hydrogel Platform » (Permettre l’accès mondial à des vaccins sous-unitaires puissants grâce à une plateforme d’hydrogel injectable simple et évolutive), publiée en janvier dans la revue scientifique à comité de lecture Biomaterials Science de la Royal Society of Chemistry.
Ces travaux ont été dirigés par Eric A. Appel, spécialiste en science des matériaux à l’université de Stanford, en collaboration avec des chercheurs issus de plusieurs programmes de recherche biomédicale de l’université de Stanford.
Selon l’étude, après injection, le système forme un dépôt d’hydrogel dans les tissus, ce qui permet aux composants du vaccin de rester localisés et d’être libérés progressivement au fil du temps.
Les auteurs écrivent que la plateforme hydrogel peut « prolonger la libération de la charge vaccinale sous-unitaire sur une période de plusieurs semaines ».
Le système expérimental a été testé à l’aide de la protéine hémagglutinine présumée du virus de la grippe H5N1, la protéine virale de surface souvent utilisée comme cible dans la recherche sur les vaccins contre la grippe aviaire.
Organisations
La technologie du vaccin à base d’hydrogel a été développée à l’université de Stanford grâce au soutien financier et à l’infrastructure de laboratoire de plusieurs sources.
Institution de recherche
Université de Stanford
Financement et soutien à la recherche selon l’étude
Fondation Bill & Melinda Gates
Instituts nationaux de la santé des États-Unis (NIH), qui ont soutenu l’infrastructure de recherche en laboratoire via la subvention Shared Instrumentation Grant 1S10OD026831-01
La Fondation Gates a fourni des fonds pour le développement de la plateforme vaccinale elle-même.
La subvention du NIH mentionnée dans l’article de recherche a financé un instrument de laboratoire partagé utilisé pendant les expériences : un cytomètre en flux à paramètres élevés dans l’installation FACS partagée de l’université de Stanford.
Support en hydrogel polymère
Le gel injectable utilisé dans la plateforme est composé de Pluronic F-127 (Poloxamer 407), un polymère synthétique conçu pour former un dépôt semi-solide dans l’organisme après injection.
Des études scientifiques sur ce polymère ont montré qu’il pouvait considérablement augmenter la toxicité inflammatoire lors d’essais sur des animaux.
Dans une étude publiée dans Critical Care Medicine, des chercheurs ont administré de l’endotoxine bactérienne (lipopolysaccharide ou LPS) à des souris à l’aide de Pluronic F-127 au lieu d’une solution saline.
Les résultats ont montré que la quantité de toxine nécessaire pour tuer la moitié des animaux était 10 fois supérieure à celle nécessaire pour tuer les souris traitées avec une solution saline.
Concrètement, cela signifie que les souris mouraient beaucoup plus fréquemment à la même dose de toxine lorsque celle-ci était administrée dans l’hydrogel polymère.
L’expérience a également montré que les souris exposées au polymère présentaient des taux nettement plus élevés de cytokines inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale et l’interleukine-6, ce qui suggère que le polymère peut amplifier les réactions inflammatoires dans l’organisme.
Antigène viral
Le vaccin expérimental testé dans la plateforme hydrogel utilisait la protéine hémagglutinine (HA) du virus de la grippe aviaire H5N1, une protéine virale de surface fréquemment utilisée dans le développement des vaccins contre la grippe aviaire.
Le système de Stanford lie la protéine HA dans la matrice d’hydrogel et la libère progressivement au fil du temps.
Les chercheurs affirment que l’exposition continue aux antigènes viraux vise à prolonger la stimulation immunitaire, de sorte que les cellules immunitaires puissent être confrontées à plusieurs reprises au même antigène pendant une période prolongée après une seule injection.
Adjuvant immunostimulant
La plateforme vaccinale à base d’hydrogel contient également du 3M-052, un composé immunostimulant synthétique conçu pour activer les récepteurs TLR7 et TLR8, qui déclenchent de fortes réponses immunitaires inflammatoires.
Les données relatives au 3M-052 (également connu sous le nom de MEDI9197 ou telratolimod) issues d’une étude clinique de phase 1 menée chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (NCT02556463), dans laquelle les injections intratumorales ont provoqué des toxicités graves qui ont limité la posologie et entraîné un décès lié au traitement, montrent que : presque tous les participants (80 à 94 %) ont présenté des effets indésirables liés au médicament, les plus fréquents étant la fièvre (56 %), la fatigue (31 %) et les nausées (21 %) (Siu et al., 2020, PMID : 33037117).
Des événements graves (grade ≥ 3) sont survenus chez 30 à 40 % des patients, notamment une diminution du nombre de lymphocytes (15 %), de neutrophiles (10 %) et de globules blancs (10 %) (Siu et al., 2020).
Les toxicités limitant la dose comprenaient un syndrome de libération de cytokines (un cas de grade 3 et un cas de grade 4 à des doses de 0,037 mg et 0,055 mg en monothérapie).
Dans le groupe combiné avec le durvalumab, l’augmentation de la dose a été arrêtée dès 0,012 mg après la survenue d’un événement de grade 5 (mortel) : un choc hémorragique dû à la rupture d’une métastase hépatique quatre jours après la deuxième injection, qui a été considéré comme lié au MEDI9197.
Dans les études précliniques menées chez des primates non humains, dans lesquelles le 3M-052 a été utilisé comme adjuvant pour un vaccin à base de protéine d’enveloppe du VIH-1 (souvent sous forme de nanoparticules), des doses initiales élevées (750 μg) ont provoqué des réactions locales graves, notamment des gonflements, des rougeurs et des ulcérations chez plusieurs animaux (2 sur 8 et 4 sur 14 dans différents groupes) semaines après l’injection, ce qui a nécessité une réduction de la dose de dix fois à 75 μg ainsi que des changements du site d’injection afin d’éviter d’autres dommages (Kasturi et al., 2021, PMC8109745).
Conclusion
Les recherches financées par la Fondation Gates à l’université de Stanford décrivent une plateforme vaccinale expérimentale à base d’hydrogel, conçue pour rester dans les tissus et libérer des composants vaccinaux pendant plusieurs semaines, notamment des formulations ciblant la grippe aviaire H5N1.
Le système repose sur un dépôt d’hydrogel polymère qui emprisonne les composants du vaccin sous la peau et les libère progressivement au fil du temps.
La littérature scientifique sur les composants clés de cette plateforme soulève d’importantes questions de sécurité.
Des études sur le polymère hydrogel Poloxamer 407 montrent que, dans les essais sur les animaux, il peut réduire de 10 à 15 fois la dose mortelle d’endotoxines bactériennes lorsqu’il est utilisé comme vecteur, ce qui signifie que les animaux mouraient beaucoup plus fréquemment de la toxine en présence du polymère.
Les recherches sur l’adjuvant immunostimulant 3M-052 font état de réactions inflammatoires graves, d’un syndrome de libération de cytokines et de toxicités limitant la dose dans les études chez l’homme, y compris un décès lié au traitement, tandis que des études antérieures chez les primates ont signalé des ulcérations et des lésions graves au site d’injection à des doses plus élevées.
Cela montre que les mêmes matériaux qui composent le système vaccinal expérimental à base d’hydrogel peuvent, dans certaines conditions, provoquer des réactions inflammatoires sévères et des effets secondaires graves, ce qui soulève d’importantes questions de sécurité alors que les technologies de délivrance de vaccins à action prolongée continuent d’être développées.
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